Una proteina della salmonella riduce la resistenza ai farmaci nei tumori

Un’equipe di ricercatori della University of Massachusetts Medical School potrebbe aver individuato un modo per abbassare le difese delle cellule tumorali. Gli scienziati, dopo una lunga sperimentazione, hanno notato che la proteina SIPA, presente nella salmonella, riduce naturalmente una molecola che rende tutti i tumori resistenti ai farmaci chemioterapici. Somministrando la proteina in minuscole nanoparticelle d’oro, i ricercatori sono stati in grado di aumentare significativamente la sensibilità del tumore ai farmaci e ridurre tumori del colon e della mammella nei topi. “Questa scoperta - ha detto Beth A. McCormick, professore di microbiologia e fisiologia alla UMass Medical School, nonché autore principale dello studio i cui risultati sono stati pubblicati sulle pagine di Nature Communications - ha un incredibile potenziale per il trattamento di alcuni tumori resistenti ai farmaci. Ora ci stiamo muovendo per avviare la sperimentazione pre-clinica”.

Un esercito di batteri contro i tumori

L’utilizzo dei batteri nella lotta al cancro non è una novità assoluta. Questi, è cosa ormai appurata, hanno la capacità di ridurre lo sviluppo delle neoplasie. Nello specifico, i batteri come quelli della Salmonella, riescono a stimolare indirettamente reazioni immunitarie che possono combattere le cellule tumorali. Nonostante queste osservazioni, i meccanismi che controllano questi vari effetti sono rimasti sfuggenti ed i tentativi di usare la salmonella o altri batteri terapeuticamente, si sono dimostrati infruttuosi per motivi connessi alle risposte alla potenziale infezione immuno-correlata.

Una scoperta inaspettata

Il dottor McCormick, esperto in malattie infettive, stava indagando sui meccanismi che la Salmonella utilizza per superare le difese innate di una cellula al fine di infettarla. In particolare, il ricercatore analizzava l’impatto che SIPA ha su alcune proteine di trasporto presenti nelle cellule dell’intestino umano. Il ricercatore ha organizzato una serie di esperimenti usando una comune proteina di trasporto, P-gp. “Non mi aspettavo di trovare qualche cosa di così straordinario - ha commentato - ho scoperto che il prodotto batterico aveva quasi completamente spazzato via la proteina trasportatrice P-gp”. Presente sulla superficie cellulare, P-gp è responsabile della rimozione dei rifiuti, delle impurità, detriti e tossine, dalla cellula. Per questo motivo, McCormick ritiene che il batterio della Salmonella disattiva la proteina P-gp in modo che possa facilmente infettare le cellule. In casi di ricorrenza del cancro, una sovrabbondanza di P-gp nelle cellule tumorali può portare allo sviluppo di resistenza al farmaco. In queste cellule, P-gp lavora per pompare farmaci chemioterapici e anticancro fuori dalle cellule prima che possano accumularsi e ucciderla.

SIPA da sola potrebbe eliminare la proteina P-gp

Questa nuova prova suggerisce che SIPA da sola potrebbe eliminare la proteina P-gp responsabile del cancro multi-farmaco resistente. Nonostante il potenziale di Sipa nella terapia del cancro, la proteina doveva ancora essere consegnata al tumore in vivo. McCormick, in collaborazione con Gang Han, professore associato di biochimica e farmacologia molecolare alla UMMS ed esperto di nanomedicina, ha sviluppato una nanoparticella trasportatrice della proteina Sipa. “Al di fuori dei batteri, la proteina SIPA era troppo instabile per essere semplicemente iniettata in un potenziale paziente - ha detto Han -. Invece di utilizzare l’intero batterio, abbiamo sviluppato una impalcatura in nanoparticella per imitare i batteri e stabilizzare e fornire la proteina. Ci riferiamo a questa particella come un ‘nanobug’”.

Fondamentale l'utilizzo dell'oro

Selezionando l’oro tra i materiali da utilizzare grazie alla sua natura inerte e unico scaffold tridimensionale, Han ha sviluppato una nanoparticella abbastanza piccola per infiltrarsi nel tumore ma abbastanza grande da non essere assorbita dalla maggior parte dei tessuti biologici. “I tumori sono diversi dai tessuti normali - ha detto Regino Mercado-Lubo, borsista post-dottorato del laboratorio di McCormick alla UMMS -. Quindi la speranza era che il nostro nanobug poteva penetrare i tumori senza accumularsi in altri tessuti”. I ricercatori hanno somministrato  la nanobug - SIPA- insieme ad un farmaco chemioterapico ampiamente usato chiamato doxorubicina, ad un modello di topo con tumore del colon e un modello umanizzato di topo con il cancro al seno. “I risultati sono stati sorprendenti - ha osservato Mercado-Lubo -. Dopo 30 giorni i tumori erano quasi impercettibile. La risposta era notevole. In alcuni casi, i tumori sono diventati poco più di fette sottili di tessuto”. Altrettanto importante, secondo il Mercado-Lubo, non vi era alcun accumulo di nanoparticelle d’oro nei tessuti polmonari, cardiaci o cerebrali.

La ricerca verrà presto trasformata in studio pre-clinico

Il prossimo passo di McCormick, Han e colleghi, è quello di spostare la ricerca in uno studio pre-clinico. Ciò contribuirà a determinare la sicurezza, la tossicità e livelli di dosaggio per sperimentare il nanobug nei pazienti. “Per quasi due decenni, gli scienziati hanno cercato di invertire la resistenza ai farmaci nelle cellule tumorali con lo screening di migliaia di piccole molecole in cerca di qualcosa che potesse inibire P-gp - ha detto McCormick -. I ricercatori non sono riusciti a tradurre questi tentativi nella clinica. Con Sipa abbiamo la precedenza della natura e di 2 milioni di anni di co-evoluzione che suggeriscono che può rimuovere efficacemente P-gp dalle cellule e senza indurre una risposta immunitaria”. “La nanoparticelle batterica che abbiamo sviluppato ha il potenziale per stabilizzare proteine terapeutiche ed essere utilizzata in combinazione con una grande varietà di farmaci chemioterapici, per vincere la resistenza multifarmaco in una varietà di tumori”, ha concluso Han.