Le poliammine alimentano la crescita dell’osteosarcoma, nuovo tallone d’Achille accende la speranza
Una molecola regolatrice accelera la crescita del tumore e blocca la risposta dei linfociti T. Lo studio, pubblicato su “Cell Death & Disease”
di R.Z.
Una nuova ricerca ha individuato un meccanismo chiave che permette all’osteosarcoma, il più comune tumore maligno delle ossa in età adolescenziale, di proliferare rapidamente e sfuggire alla sorveglianza del sistema immunitario. Il colpevole è l’eccessiva produzione di poliammine, molecole coinvolte in numerosi processi cellulari, ma che in questo caso sembrano potenziare la progressione tumorale.
Lo studio ha mostrato che le cellule di osteosarcoma presentano livelli elevati di poliammine come putrescina e spermidina, metaboliti sintetizzati a partire dall’amminoacido arginina. Questo squilibrio metabolico, confermato da analisi di metabolomica non mirata, indirizza il flusso metabolico verso la sintesi di poliammine, a discapito di altre vie fisiologiche. I dati indicano che questa iperattività metabolica è strettamente correlata alla crescita incontrollata del tumore.
AZIN1, la proteina che scatena il disordine metabolico
I ricercatori si sono concentrati su un regolatore specifico di questo meccanismo: la proteina AZIN1 (antizyme inhibitor 1). La sua sovraespressione nei tessuti tumorali stabilizza l’enzima ODC1, responsabile della sintesi delle poliammine, favorendone l’accumulo.
- In esperimenti su modelli murini, il silenziamento di AZIN1 ha comportato un rallentamento significativo della crescita tumorale.
- Allo stesso tempo, i livelli di MYC - un oncogene che regola il ciclo cellulare - sono drasticamente diminuiti, causando l’arresto della divisione delle cellule tumorali.
“Questi risultati suggeriscono che l’asse AZIN1-poliammine-MYC è una leva critica per la sopravvivenza dell’osteosarcoma”, spiegano i ricercatori.
Arginina e poliammine: bersagli metabolici per nuove terapie
Una delle strategie testate è stata la deprivazione alimentare di arginina, il precursore chiave nella biosintesi delle poliammine. Nei topi nutriti con una dieta priva di arginina, i tumori crescevano molto più lentamente rispetto al gruppo di controllo.
Un altro approccio ha previsto l’uso di DFMO, un inibitore dell’ODC1, che ha ottenuto risultati promettenti sia in vitro che in vivo. Non solo la proliferazione cellulare veniva rallentata, ma anche l'efficacia delle terapie immunitarie risultava potenziata.
L’osteosarcoma diventa vulnerabile ai linfociti T
Uno dei passaggi più rilevanti dello studio è l'effetto della soppressione della sintesi di poliammine sul microambiente immunitario del tumore. Dopo l’inibizione di AZIN1 o la somministrazione di DFMO, è stato osservato un aumento dei livelli di HLA-A/B/C e citochine infiammatorie come IL-1α e IL-1β.
Questi cambiamenti riattivano l’attività dei linfociti T citotossici, rendendo le cellule tumorali più vulnerabili alle terapie a base di TCR-ingegnerizzati. Il rilascio di IFN-γ nei test in co-coltura conferma una maggiore capacità di risposta immunitaria.
“Le poliammine non solo nutrono il tumore, ma lo rendono invisibile al sistema immunitario. Bloccarle riaccende l’allarme biologico”, affermano gli autori.
Prospettive future: bersagliare l’asse AZIN1-poliammine
La ricerca apre a una nuova classe di approcci terapeutici basati sulla modulazione metabolica. In particolare, colpire AZIN1 o inibire direttamente la sintesi di poliammine potrebbe rappresentare un’arma contro la resistenza dell’osteosarcoma all’immunoterapia.
Anche la riduzione dell’attività dell’oncogene MYC, ottenuta indirettamente bloccando AZIN1, aggiunge valore a questa strategia, considerando il ruolo di MYC nell'attivazione dei geni legati al ciclo cellulare e all’immunosoppressione.
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