Melanoma, scoperto come il tumore elude le terapie e neutralizza i farmaci

Una ricerca condotta da un team di scienziati dell’Institute for Systems Biology (ISB) e del Massachusetts Institute of Technology (MIT) ha permesso di individuare il sofisticato meccanismo attraverso il quale il melanoma, la forma più letale di tumore della pelle, riesce a sfuggire ai trattamenti farmacologici nel giro di poche ore. Quanto ottenuto nello studio, pubblicato sulle pagine della rivista Cell Systems, è il risultato di un lavoro congiunto coordinato da Chunmei Liu, bioinformatica dell’ISB, e dai co-autori Wei Wei e Jim Heath, entrambi professori all’ISB.

I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali riescono ad adattarsi rapidamente agli inibitori del gene BRAF, farmaci inizialmente efficaci nel bloccare la crescita del tumore. Questo adattamento, sorprendentemente, non dipende da mutazioni genetiche, come avviene nella resistenza a lungo termine, ma da una risposta molecolare reversibile che si attiva nelle prime fasi della terapia. Pur riuscendo a spegnere la via BRAF-ERK, i farmaci vengono aggirati attraverso l’attivazione di un percorso alternativo che consente alle cellule di sopravvivere, riducendo l’efficacia dei trattamenti.

Un nuovo bersaglio molecolare per bloccare l’adattamento

Utilizzando tecnologie avanzate come la fosfoproteomica basata sulla spettrometria di massa e l’analisi trascrittomica profonda, i ricercatori hanno tracciato i cambiamenti molecolari nelle cellule di melanoma durante l’esposizione agli inibitori BRAF.

"Abbiamo scoperto che, sebbene la segnalazione BRAF-ERK fosse rapidamente e stabilmente soppressa, le cellule tumorali attivavano un’altra via, quella delle chinasi della famiglia SRC (SFK), per favorire la sopravvivenza e il recupero", ha dichiarato Chunmei Liu, Ph.D., bioinformatica dell’ISB e co-autrice dello studio.

Questo cambiamento si è rivelato legato all’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS), una risposta allo stress cellulare generata proprio dall’inibizione di BRAF. Con l’aumento dei ROS, l’attività delle SFK cresceva, contribuendo alla resistenza temporanea. Tuttavia, l’adattamento si è mostrato reversibile: sospendendo il trattamento, le cellule tornavano al loro stato iniziale.

Una combinazione di farmaci per fermare il tumore

Da questo punto critico è nata una nuova strategia terapeutica: associare gli inibitori BRAF al farmaco dasatinib, che blocca le SFK.

"Aggiungendo dasatinib, abbiamo impedito l’adattamento delle cellule, riducendo significativamente la loro sopravvivenza e stabilizzando i tumori nei modelli animali", ha spiegato Wei Wei, Ph.D., professore associato all’ISB e co-autore dello studio.

È importante notare che dasatinib da solo non è efficace sul melanoma, ma la sua combinazione con gli inibitori BRAF si è dimostrata essenziale per neutralizzare la fuga adattativa delle cellule tumorali.

"Questo approccio potrebbe prolungare l’efficacia delle terapie attualmente in uso e migliorare i risultati per i pazienti", ha aggiunto Jim Heath, Ph.D., presidente dell’ISB e altro autore dello studio.

Quali saranno i prossimi passi

Oltre a svelare il meccanismo molecolare, la ricerca suggerisce due nuovi biomarcatori potenziali: l’attivazione delle SFK e l’accumulo di ROS. Questi indicatori potrebbero aiutare a identificare i pazienti che risponderebbero meglio alla terapia combinata.

Il passo successivo sarà validare questa strategia attraverso studi preclinici avanzati e trial clinici, per verificarne la sicurezza e l’efficacia sull’uomo.

Il lavoro di MIT e ISB rappresenta una svolta nella lotta contro il melanoma, puntando sull’intervento precoce per bloccare l’adattamento del tumore prima che si consolidi la resistenza.

Fonte:
Cell Systems