Scoperto come combattere il glioblastoma. Una tecnica sviluppata in Israele consente di sradicarlo “affamandolo"

Un team di scienziati dell'Università di Tel Aviv potrebbe aver trovato il modo di curare il glioblastoma, una forma mortale di cancro al cervello.. Stando a quanto pubblicato sulle pagine della rivista scientifica Brain si tratta di una scoperta rivoluzionaria, basata interamente sull'individuazione di due meccanismi cruciali nel cervello che promuovono la crescita e la sopravvivenza del tumore: uno protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario, mentre l’altro fornisce l’energia necessaria per una rapida crescita del tumore. Gli astrociti, cellule cerebrali che regolano entrambi i metodi, quando non attivi consentono all'organismo di uccidere ed eliminare le cellule tumorali.

“Il glioblastoma - spiegano i responsabili dello studio - è un tumore al cervello estremamente aggressivo e invasivo, per il quale non esiste un trattamento efficace noto. Le cellule tumorali sono altamente resistenti a tutte le terapie conosciute e, purtroppo, l’aspettativa di vita dei pazienti non è aumentata significativamente negli ultimi 50 anni. I nostri risultati forniscono una base promettente per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento del glioblastoma e di altri tipi di tumori cerebrali”.

Il dottor Lior Mayo Portrait - Foto Università di Tel Aviv

Tra gli autori della scoperta vanno citati Rita Perelroizen, ricercatrice capo dello studio, e il professor Eytan Ruppin del National Institutes of Health (NIH). I risultati sono stati poi supervisionati dal dottor Lior Mayo della Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research e dalla Sagol School of Neuroscience di Tel Aviv.

“In questo studio abbiamo affrontato la sfida del glioblastoma da una nuova prospettiva - commenta Il dottor Mayo -. Invece di concentrarci sul tumore, ci siamo concentrati sul suo microambiente di supporto, cioè il tessuto che circonda le cellule tumorali. In particolare, abbiamo studiato gli astrociti, una classe importante di cellule cerebrali che supportano la normale funzione cerebrale, scoperta circa 200 anni fa. Negli ultimi dieci anni, la ricerca nostra e di altri, ha rivelato ulteriori funzioni degli astrociti che alleviano o aggravano varie malattie del cervello. Al microscopio, abbiamo scoperto che gli astrociti attivati ​​circondavano il glioblastoma. Sulla base di questa osservazione, abbiamo deciso di studiare il ruolo degli astrociti nella crescita del glioblastoma.

Utilizzando un modello animale, in cui è possibile eliminare gli astrociti attivi intorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in presenza degli astrociti, il glioblastoma ha ucciso tutti gli animali entro 4-5 settimane. Applicando un metodo unico per eradicare in modo specifico gli astrociti vicino al cancro, i ricercatori hanno osservato un risultato straordinario: il cancro è scomparso in pochi giorni e tutti gli animali trattati sono sopravvissuti. Inoltre, anche dopo aver interrotto il trattamento, la maggior parte degli animali è sopravvissuta.

Il dottor Lior Mayo Portrait - Foto Università di Tel Aviv

“In assenza di astrociti, il cancro è scomparso rapidamente - sottolinea entusiasta Mayo - e, nella maggior parte dei casi, non si è verificata alcuna ricaduta, indicando che gli astrociti sono essenziali per la progressione e la sopravvivenza del tumore. Pertanto, abbiamo studiato i meccanismi sottostanti: in che modo gli astrociti si trasformano da cellule che supportano la normale attività cerebrale in cellule che supportano la crescita di tumori maligni?". Per rispondere a queste domande gli scienziati hanno messo a confronto l’espressione genica di astrociti isolati da cervelli sani e da glioblastomi.

I ricercatori hanno trovato due differenze principali identificando così i cambiamenti che subiscono gli astrociti quando esposti al glioblastoma. Il primo cambiamento è stato nella risposta immunitaria al glioblastoma.

“La massa tumorale comprende fino al 40 per cento di cellule immunitarie, per lo più macrofagi reclutati dal sangue o dal cervello stesso - spiega il dottor Mayo -. Inoltre, gli astrociti possono inviare segnali che richiamano le cellule immunitarie in punti del cervello che necessitano di protezione. In questo studio, abbiamo scoperto che gli astrociti continuano a svolgere questo ruolo in presenza del glioblastoma. Tuttavia, una volta che le cellule immunitarie evocate raggiungono il tumore, gli astrociti le 'convincono' a 'cambiare lato' e supportare il tumore invece di attaccarlo. In particolare, abbiamo scoperto che gli astrociti cambiano la capacità delle cellule immunitarie reclutate di attaccare il tumore sia direttamente che indirettamente, proteggendo così il tumore e facilitandone la crescita”.

Il secondo cambiamento attraverso il quale gli astrociti supportano il glioblastoma è modulando il loro accesso all’energia, attraverso la produzione e il trasferimento di colesterolo alle cellule tumorali.

“Le cellule maligne del glioblastoma si dividono rapidamente, un processo che richiede una grande quantità di energia dice ancora Mayo -. Con l’accesso alle fonti di energia nel sangue impedite dalla barriera ematoencefalica, devono ottenere questa energia dal colesterolo prodotto nel cervello stesso, in particolare nella “fabbrica di colesterolo” degli astrociti, che di solito fornisce energia ai neuroni e ad altre cellule cerebrali. Abbiamo scoperto che gli astrociti che circondano il tumore aumentano la produzione di colesterolo e lo forniscono alle cellule tumorali. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, poiché il tumore dipende da questo colesterolo come principale fonte di energia, l’eliminazione di questo apporto farà morire di fame il tumore”.

Successivamente, i ricercatori hanno progettato gli astrociti vicino al tumore in modo che smettessero di esprimere una specifica proteina che trasporta il colesterolo (ABCA1), impedendo loro così di rilasciare colesterolo nel tumore. Ancora una volta, i risultati sono stati drammatici: senza accesso al colesterolo prodotto dagli astrociti, il tumore è sostanzialmente “morto di fame” in pochi giorni. Questi straordinari risultati sono stati ottenuti sia in modelli animali che in campioni di glioblastoma prelevati da pazienti umani e sono coerenti con “l’ipotesi della fame” come strategia per sradicare il glioblstoma, avanzata dai ricercatori.

Il Dr. Mayo osserva: “Questo lavoro getta nuova luce sul ruolo della barriera ematoencefalica nel trattamento delle malattie del cervello. Lo scopo normale di questa barriera è proteggere il cervello impedendo il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. Ma in caso di una malattia cerebrale, questa barriera rende difficile la somministrazione di farmaci al cervello ed è considerata un ostacolo al trattamento. I nostri risultati suggeriscono che, almeno nel caso specifico del glioblastoma, la barriera ematoencefalica potrebbe essere benefica per i trattamenti futuri, poiché genera una vulnerabilità unica: la dipendenza del tumore dal colesterolo prodotto dal cervello. Pensiamo che questa debolezza possa tradursi in un’opportunità terapeutica unica”.

Il progetto ha anche esaminato i database di centinaia di pazienti con glioblastoma umano e li ha correlati con i risultati sopra descritti. I ricercatori spiegano che, "per ogni paziente, abbiamo esaminato i livelli di espressione dei geni che neutralizzano la risposta immunitaria o forniscono al tumore un apporto energetico a base di colesterolo. Abbiamo scoperto che i pazienti con una bassa espressione di questi geni identificati vivevano più a lungo, supportando così il concetto che i geni e i processi identificati sono importanti per la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma”.

"Attualmente - conclude il dottor Mayo -, gli strumenti per eliminare gli astrociti che circondano il tumore sono disponibili in modelli animali, ma non nell’uomo. La sfida ora è sviluppare farmaci che colpiscano i processi specifici negli astrociti che promuovono la crescita del tumore. In alternativa, i farmaci esistenti possono essere riutilizzati per inibire i meccanismi identificati in questo studio. Riteniamo che le scoperte concettuali fornite da questo studio accelereranno il successo nella lotta contro il glioblastoma. Ci auguriamo che i nostri risultati servano come base per lo sviluppo di trattamenti efficaci per questo cancro mortale al cervello e altri tipi di tumori cerebrali”.