Individuato l'interruttore che spegne la malattia di Alzheimer

Struttura 3D del dimero del dominio metal-legame nel peptide beta-amiloide con mutazione
La struttura 3D del dimero del dominio metal-legame nel peptide beta-amiloide avente la mutazione. Due molecole peptidiche sono collegate con l’aiuto di ione di zinco
Redazione Tiscali

Un gruppo di scienziati della Lomonosov Moscow State University, insieme ai loro colleghi dell’Istituto di Biologia Molecolare, accademia russa delle scienze e del King College di Londra, è riuscito a individuare il meccanismo che porta allo sviluppo della malattia di Alzheimer. Il loro articolo è stato pubblicato in Scientific Reports. “La malattia di Alzheimer – spiega il professor Vladimir Polshakov, autore principale dello studio e ricercatore della MSU Faculty of Fundamental Medicine - è caratterizzata da un danno degenerativo diffuso del sistema nervoso centrale che porta ad una perdita di abilità. Attualmente la malattia è ritenuta incurabile”.

Diverse ipotesi sullo sviluppo della malattia di Alzheimer

Una delle più comuni è la cosiddetta ipotesi amiloide. Peptidi beta amiloidi sono costruzioni molecolari di tipo proteico che normalmente forniscono una protezione alle cellule cerebrali. Dopo aver adempiuto alla loro funzione, cadono preda del lavoro delle proteasi, gli enzimi di "pulizia" che rilevano le scorie derivanti dalle proteine ​​utilizzate per rimuoverle o eventualmente recuperarle. Tuttavia, secondo l’ipotesi amiloide, ad un certo punto qualcosa va storto e i peptidi iniziano a formare delle aggregazioni, sfuggendo alle proteasi. Entro l’ipotesi amiloide questo meccanismo è più o meno descritto precisamente nelle fasi successive della malattia, quando le aggregazioni tossiche sono già comparse e in seguito, quando il cervello è coperto da placche amiloidi. Tuttavia, la fase iniziale della trasformazione delle beta-amiloide in prodotti biologici nocivi è altamente inesplorata.

In futuro nuovi farmaci contro le malattie neurodegenerative

“Sapevamo, ad esempio, che un ruolo cruciale nell’ avvio di tali processi è interpretato da ioni di vari metalli di transizione, prima di tutto lo zinco - spiega Polshakov -. Lo zinco conduce in realtà un certo numero di funzioni utili al cervello, anche se in questo caso è stato ragionevolmente sospettato di essere l’iniziatore di una cascata di processi che portano allo sviluppo dell’alzheimer. Tuttavia, non è chiaro che cosa succede esattamente durante un’interazione dello zinco con molecole peptidiche e come tale interazione determina un’aggregazione di peptidi amiloidi. Gli scienziati hanno cercato di far luce su questo percorso.

Utilizzate anche delle tecniche sperimentali

Hanno studiato vari peptidi beta-amiloide patogeni, i cosiddetti metalli domini vincolanti, regioni relativamente brevi del peptide, in grado di legare ioni metallici. Sono state utilizzate diverse tecniche sperimentali, tra cui la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR), per determinare la struttura dei complessi molecolari che si formano. Secondo Polshakov, la scelta dei patogeni studiati era  stata determinata in parte, dalla fortuna. Uno dei campioni era il prodotto di una “mutazione” del peptide, diverso da un comune peptide beta-amiloide. Utilizzando la spettroscopia NMR, gli scienziati sono riusciti a verificare i processi chimici e cambiamenti strutturali, mentre le molecole peptidiche interagiscono con lo ione zinco e sono sottoposte a ulteriore aggregazione.

Peptide isomerizzato causa formazione accelerata delle placche amiloidi

Il secondo agente patogeno è un  peptide beta-amiloide isomerizzato che non era diverso da uno normale peptide nella sua composizione chimica, anche se uno dei suoi residui aminoacidi, acido aspartico, si presentava in una forma con uno specifico posizionamento atomico. Tale isomeria (fenomeno per il quale sostanze diverse per proprietà fisiche e spesso anche per comportamento chimico hanno la stessa formula bruta, ossia stessa massa molecolare e stessa composizione percentuale di atomi), si verifica spontaneamente, senza l’aiuto di alcun enzima, ed è correlata ai processi di invecchiamento, un altro fattore influente del morbo di Alzheimer. I biologi dell’Istituto di Biologia Molecolare di Mosca hanno dimostrato di recente che, la somministrazione di un peptide isomerizzato ai topi transgenici, ha portato ad una formazione accelerata delle placche amiloidi. Con la presenza di ioni zinco, un dominio di legame metallico del peptide isomerizzato, crea aggregati così velocemente che era difficile rilevare le strutture costituenti.

Fasi iniziali di queste trasformazioni erano simili

Anche se gli scienziati sono riusciti a comprendere che, nonostante tutte le differenze nei processi che si verificano nel “peptide mutante” e nel peptide isomerizzato in presenza di ioni di zinco, le fasi iniziali di queste trasformazioni erano simili. Il trigger del successo era lo stesso - il ruolo  di un’aggregazione patogena è in entrambi i casi interpretato da dimeri peptide inizialmente formati, cioè due molecole peptidiche, collegate tra loro con l’aiuto di ione di zinco. Tali dimeri sono stati rilevati anche in normali peptidi umani, e la differenza in tutte le forme studiate possono essere spiegate dalla velocità di formazione di un dimero corrispondente e dalla sua predisposizione ad una ulteriore aggregazione.

Individuato meccanismo che dà vita al peptide-killer

Secondo i risultati, le ricerche hanno individuato il meccanismo di trasformazione zinco-controllata di un peptide-protettore in un peptide-killer. Tale meccanismo, gli scienziati notano, spiega molteplici dati sperimentali, non solo raccolti dal gruppo, ma raccolti anche dai loro colleghi di altri laboratori che studiano il morbo di Alzheimer. I ricercatori sperano anche che grazie alla loro scoperta, sarà possibile produrre un nuovo farmaco in grado di bloccare l’aggregazione del peptide beta-amiloide, dipendente da ioni di zinco.

Riferimenti